Blood：原发性红血球增多症的MPL基因突变揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

中心点：H499C和H499Y变异通过一个新田L498W和当代S505N变异减慢TpoR的激活。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K变异激活TpoR依赖W491，W491可能在细胞表面被激活。摘要：编码人红血球胰岛素抗原(TpoR)的基因(MPL)变异导致散发性和家族性原发性红血球增多病(ET)。近期，研究课题管理人员见到了两位携带MPL cis双变异的ET患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生化和路径分析以及以外饱和诱变，研究课题管理人员见到L498W是一个激活变异，并被H499C减慢，而H499C/Y会减慢当代S505N变异的活性。L498W和H499C可以激活TpoR截短变异体，该变异体不够胞外形态域，上会这些变异作用于跨膜(TM)-胞质形态域。能用蛋白质互补实验，研究课题管理人员见到L498W和H499C对TpoR的聚合较强很强的其发展。色氨酸替代激活是第498位的准确特异性。通过形态诱变技术，研究课题管理人员见到洛河W491是L498W或S505N、W515K等当代激活变异以及艾曲波帕激活所无需的更为重要碱基。形态信息表明，TpoR的一个共同的聚合和激活途径是通过其TM形态域作用的，该途径由小分子激动剂艾曲波帕和依赖于W491的当代和新型TpoR激活变异所共享。W491是一种潜在胞外碱基，或可视为治疗干预的抗肿瘤。许多现代出处：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系梅斯医学（MedSci）原创编译，转载无需授权！