Science：癌症免疫疗法新机理——VISTA

虽然机体需强盛的免疫来对促感染，但免疫系统也必须控制这种反应的强度，以免对健康许多组织造成伤害。在现在10年里，美国研究者Randolph Noelle耶鲁大学小组仍未断定了许多被免疫系统用来“升温”免疫的分子。不过，尽管这些被说是为“同列性缓冲区恒定突变”的分子通常是有益的，能够通过恒定T细胞内对自身促原的免疫来限制性疾病的转变，但它们也就会像“后轮”一样限制免疫系统对癌细胞内的攻击。VISTA就是这类同列性缓冲区恒定突变当中的一种, 在癌症免疫消除当中起着关键起到。

VISTA全说是为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被断定的其它在转化的T白血球上表示的同列性缓冲区恒定突变不尽相同，VISTA是一种在naïve T白血球上表示的消除性受体。原先已为证据表明，敲除VISTADNA就会大大上调T细胞内介导的促体质。

在1同月17日最新刊出于ScienceMagazine上的一项学术研究当中，Noelle耶鲁大学小组进一步调查了VISTA在持续naïve T细胞内寂静和抗性上都的功用[1]。

学术研究断定，VISTA的DNA有缺陷就会导致naïve T细胞内亚群的更进一步产于：寂静（不大型活动）亚群显著减少，记忆样诱导T细胞内亚群增高。在缺乏固有VISTA表示的情况下，naïve T细胞内在微小基因和转录高水容表现为就会对T细胞内受体和细胞内突变刺激产生更强的响应。VISTADNA有缺陷或用促体绕过VISTA就会导致促原选择性T细胞内显著扩增以及抗性性减少。不过，在炎症状况下，VISTA在促原选择性T细胞内上的表示减少，其限制 naïve T细胞内响应的能力就会消失。学术研究者们视为，这些断定表明，VISTA是naïve T细胞内一个新颖的同列性缓冲区受体。

Noelle耶鲁大学回应，VISTA意味著是恒定癌症和性疾病性疾病当中免疫一个有价值的抗病毒。就像其它同列性缓冲区恒定突变一样，在癌症当中绕过VISTA意味著就会提高病原体产生促选择性免疫的能力。

事实上，迄今为止，已为特异性VISTA的药物转到诊疗学术研究先决状况，如CA-170。

CA-170是一款可选择性特异性PD-L1和VISTA的本品核酸双重拮促剂。根据其研发商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1带有相近的结构，两者都是T细胞内功用的必要消除突变。原先已为生物学术研究表明，PD-1/PD-L1相互起到以及VISTA的联合绕过可改善某些框架当中的促反应[2]。诊疗前原始数据标示出，CA-170在多种框架当中表现显露了类似PD-1或VISTA促体的促起到，且毒理学学术研究证明了其是安全的。

2同月6日，Curis达成协议，其合作方Aurigene将拨款并开展一项IIb/III期随机学术研究，在大约240例非鳞状非小细胞内胃癌(nsNSCLC)高血压当中检验CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊出CA-170用药都可（包含nsNSCLC）高血压的IIa期“篮子学术研究”的诊疗原始数据。学术研究结果标示出，与各种PD -1/PD-L1促体相比，CA-170在nsNSCLC高血压当中标示出显露了较好的稳定性和理论上。原始数据支持CA-170有意味著成为nsNSCLC的用药可选择。

除了核酸CA-170，Curis还在今年1同月从ImmuNext公司获得了研发和大众化用做癌症用药的VISTA促体的独家全球权利，包含ImmuNext的落后化合物CI-8993（原先为JNJ-61610588）——一款处于诊疗先决状况的VISTA单促。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作研发。2016年，Janssen关机了CI-8993的诊疗学术研究，在Ia期试验当中检验其用药晚期并不一定瘤的稳定性、药代动力学和药效学。学术研究招揽了12例高血压，其当中1例高血压显露现了与细胞内突变被囚病症系统性的剂量限制副起到。后来，Janssen可选择结束学术研究，ImmuNext更进一步获得了对CI-8993的支配权。根据最更进一步协议，Curis计划在2020年更进一步关机CI-8993的Ia/Ib期学术研究。

VISTA也被说是为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3同月由Noelle耶鲁大学小组断定。刊出于Journal of Experimental MedicineMagazine上的学术著作探究，VISTA是同列恒定T细胞内反应的一种新型免疫恒定分子，意味著在性疾病的转变以及癌症免疫监视当中展现出着起到[3]。同年7同月，耶鲁大学陈列室容教授小组在The Journal of ImmunologyMagazine上刊出的一项学术研究说是，他们断定了PD-1H（后来被推测也就是VISTA），且推测，PD-1H在活体多种许多组织（包含脾脏、心脏、人脑、肺、四肢、肾脏、睾丸等）当中以及造血细胞内表面广泛表示[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）系统性的学术研究刊出。两三年前，思坦维在研发PD-1促体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫恒定分子，并关机系统性促体的共同研发。然而，由于原先一直未鉴定显露VISTA（PD-1H）的羰基或受体，针对该抗病毒的药物共同研发工作受到了一定的妨碍。不过，近两年，研究者们报道了一些系统性进展。例如，2018年9同月，来自R&D Systems公司的学术研究人员最先报道了VISTA（PD-1H）的羰基——VSIG‐3，且推测VSIG‐3通过一种更进一步VSIG‐3/VISTA路当中消除人类T细胞内功用[5]。而2019年10同月，来自BMS的小组在一篇Nature学术著作当中探究，VISTA（PD-1H）在溶解pH状况下（如微生态系统当中一样）可选择性地参与和消除T细胞内，而VISTA胞外域边缘的多个甘氨酸(histidine)底物介导其与粘附和共消除受体（adhesion and co-inhibitory receptor）P可选择以次糖蛋白羰基-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)转化。学术研究还推测，在溶解生态系统下可选择性绕过VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互起到的促体足以在体内逆转VISTA介导的免疫消除[6]。

除了这些断定，陈列室容教授及其合作者今年1同月在PNASMagazine上刊出了一项举足轻重成果，探究了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（亮度1.9 Å），并当中长期学术研究了VISTA(PD-1H)特征结构对其功用的贡献，这些断定对自此的药物共同研发带有举足轻重指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该就会更为受关注，且是一个那时候的抗病毒。后期学术研究标示出，特异性VISTA（PD-1H）的促体转化位点不尽相同意味著就会导致完全相反的两种结果，一种是诱导VISTA（PD-1H）消除免疫，另一种是消除VISTA（PD-1H）诱导免疫。对VISTA（PD-1H）羰基或受体的认识更为细致将有利于全面性的药物共同研发。究竟该抗病毒最终能不能成药，要一般来说能否检验显露“适合于的促体”。尽管迄今为止这一层面还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）促体合理化用药性疾病性疾病的潜力（补充：陈列室容教授小组2019年12同月刊出在Science Translational Medicine上的一篇学术研究断定，给狼疮框架活体施用PD-1H不快性促体后，活体不仅发病都只，皮肤疾病也得以升温[8]），也有促的希望，因此，是一个或许继续探索和跟进的抗病毒。

系统性学术著作：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（；也：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（；也：Science）

3# 涎腺腺样中空性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67表示的学术研究

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（；也：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（；也：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（；也：ImmuNext）

7# 陈列室容小组连发两文报道PD-1H免疫消除路当中在性疾病病当中的起到